Lutando contra o FDA pelo acesso à clozapina
O WebMD ocultou a identidade e a localização de Mary M. e Andrew para proteger a saúde mental e a segurança de Andrew e sua família.
É 13 de maio de 2022 e Mary M. está em pânico. Apenas um dia antes, um hospital internou seu filho adulto, Andrew, em profundo estado de psicose. Contra sua orientação, o hospital deu a seu filho haloperidol (Haldol), que piora seus sintomas, em vez da única droga que ela diz manter seus delírios paranóicos sob controle: a clozapina.
Agora, a equipe do hospital diz a ela por telefone que ele se machucou. “O que ele fez?” ela pergunta. Mas eles não darão mais detalhes até que ela chegue lá. Ela corre para o hospital para saber mais.
Mary não vê seu filho tão doente desde 2018, quando as regras rígidas do FDA sobre a clozapina cortaram sua medicação depois que ele perdeu um único exame de sangue de rotina.
Agora, após 4 anos relativamente estáveis, Andrew está de volta ao hospital. Desta vez, ele começou a perder exames de sangue e pular medicamentos em um ciclo autoperpetuador depois que um médico de cuidados primários equivocado disse que ele “não precisa de clozapina” e que ele está “apenas deprimido”. O resultado foi o mesmo: perda de acesso à clozapina seguida de delírios, vozes ameaçadoras, paranóia, hospitalização, restrições físicas e meses de recuperação.
Mas desta vez há algo mais.
De alguma forma, mesmo com a exigência de que a equipe o observe de perto, Andrew conseguiu remover o globo ocular direito com os dedos e cortar completamente o nervo óptico – algo nada fácil de realizar nos 15 minutos entre as verificações obrigatórias da sala.
Meses depois, quando voltou a tomar clozapina e está estável, ele diz à mãe que está horrorizado com o que fez. Ele diz a ela que uma voz ficava exigindo que ele fizesse isso. Ele tentou ignorar a voz, mas ela ficou mais alta e maldosa até que ele obedeceu.
Essas não foram as únicas vezes em que Mary não conseguiu médicos para dar clozapina a seu filho. Apenas encontrar um psiquiatra que prescrevesse para ele em primeiro lugar levou meses de implorar e implorar. Em face disso, é difícil ver o porquê.
A clozapina é o padrão-ouro para esquizofrenia resistente ao tratamento, o diagnóstico indiscutível de Andrew.
É o único medicamento aprovado pela FDA para a condição e é claramente citado nas diretrizes de tratamento da American Psychiatric Association como o único medicamento a ser usado após uma resposta ruim de dois outros medicamentos – um limite que Andrew ultrapassou há muito tempo.
E a pesquisa mostra que funciona. Mesmo em comparação com outros antipsicóticos, estudos mostram que a clozapina resulta em menos suicídio e depressão, menos agitação, menos psicose, menos abuso de substâncias e melhor qualidade de vida.
“Usado corretamente, é o antipsicótico mais eficaz que temos – de longe – e mudou a vida de muitas pessoas”, diz Deanna Kelly, PharmD, diretora do Programa de Pesquisa de Tratamento no Centro de Pesquisa Psiquiátrica de Maryland.
Os transtornos de psicose resistentes ao tratamento, como o de Andrew, representam 30% a 50% dos transtornos de psicose, mas apenas cerca de 4% deles são tratados com clozapina nos EUA (em outros países, especialmente os ocidentais, o uso de clozapina acompanha mais de perto a taxa de resistência ao tratamento: 20% a 35%.)
Então, por que os médicos relutam tanto em usá-lo?
A raiz do problema, diz Kelly, é a Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos da FDA, ou REMS, para a clozapina. (É derivado das diretrizes de teste que acompanham a clozapina quando o FDA aprovou o medicamento em 1989, seguido pelo slogan “Sem sangue, sem medicamento”.)
Existem apenas cerca de 70 medicamentos que requerem REMS – uma camada extra de regulamentação – entre milhares de medicamentos aprovados pela FDA. O REMS de clozapina requer, entre outras coisas, uma coleta de sangue semanal com uma agulha. Isso diminui para quinzenal após 6 meses e mensalmente após um ano, mas qualquer interrupção significa que você deve iniciar o processo novamente.
A única razão para a exigência é proteger contra uma condição chamada neutropenia grave – uma grande queda em um tipo de glóbulos brancos (neutrófilos) que pode levar a uma infecção com risco de vida.
Mas o risco é extremamente baixo. A taxa de mortalidade por neutropenia grave induzida por clozapina é de cerca de 50 por 100.000, ou 1/20 de 1%. E é provavelmente muito menor nas populações mais jovens com maior probabilidade de se beneficiar da droga.
Numerosos medicamentos sem REMS da FDA ou exames de sangue obrigatórios apresentam um risco muito maior de neutropenia, incluindo vários medicamentos contra o câncer com taxas 10 a 100 vezes maiores. Um antipsicótico comum, a olanzapina, apresentou eventos adversos relacionados à neutropenia em uma taxa cinco vezes maior que a clozapina em pacientes com menos de 45 anos, de acordo com o próprio banco de dados do FDA.
Mais importante, diz Kelly, mesmo depois de 30 anos, não há evidências de que a coleta de sangue REMS ajude a reduzir as mortes por neutropenia grave. (Durante o COVID, quando o FDA relaxou os requisitos de exames de sangue, mortes e outros eventos adversos de neutropenia grave permaneceram inalterados.)
O que está claro, diz Kelly, é que a interrupção ou atraso no uso da clozapina pode ter sérias consequências.
“As pessoas com esquizofrenia têm muito mais probabilidade de morrer de suicídio devido à falta de clozapina do que de neutropenia grave se a tomarem”, diz Robert Laitman, MD, um clínico em Nova York. Laitman, um nefrologista, desenvolveu um modelo para tratamento de psicose com clozapina chamado Protocolo de Recuperação Significativa.
E os números parecem confirmar isso. A taxa de suicídio em pessoas com esquizofrenia é tragicamente alta – até 5.000 pessoas por 100.000, a maioria delas no primeiro ano após o diagnóstico, em comparação com cerca de 14 na população em geral. A clozapina é o único medicamento aprovado pela FDA para reduzir as tentativas de suicídio em pessoas com psicose, e estudos mostram que isso salva milhares de vidas, mesmo em comparação com outras opções antipsicóticas.
Depois, há os perigos bem conhecidos de tentar parar a clozapina muito rapidamente. “Isso pode causar um efeito rebote”, diz Laitman, que tratou centenas de pessoas com transtornos psicóticos nos últimos 10 anos.
Dentro de apenas um dia ou mais depois de perder uma dose, alguém com esquizofrenia pode começar a “descompensar” em um estado psicótico, diz ele.
Não é apenas a imprevisibilidade da psicose que é o problema. A descompensação danifica o cérebro, diz Laitman. “É neurodegenerativo. Toda vez que alguém tem um episódio psicótico, perde alguma massa cinzenta”.
Essas questões são mais difíceis para certas populações minoritárias nos EUA, diz Laitman. As pessoas de ascendência africana ou do Oriente Médio, em particular, podem ter faixas saudáveis de neutrófilos que são 30% menores do que as populações brancas. Isso torna esses grupos mais propensos a falhar nos exames de sangue, embora tenham menos probabilidade de desenvolver neutropenia grave, diz ele. O resultado é que eles recebem clozapina com menos frequência do que a média e são descontinuados com mais frequência.
O REMS é um fardo enorme para médicos, farmacêuticos e pacientes, diz Kelly.
“Imagine começar um novo medicamento e agora toda semana você vai ao laboratório tirar sangue. Você não pode pegar a receita da próxima semana. Você tem que ir toda semana. Você tem que pegar. Isso é muito.”
Kelly ajudou a iniciar uma linha direta em Maryland para auxiliar os provedores com todos os aspectos da dosagem e monitoramento da clozapina, o que pode ser um pouco complicado se você não conhece os detalhes. Mas não é sobre isso que os pacientes ou provedores mais ligam.
“As perguntas mais frequentes que recebemos são sobre como gerenciar o próprio programa REMS. Há tantas coisas que podem dar errado”, diz Kelly.
Se você perder uma coleta de sangue, a clozapina para. Se você não consegue encontrar uma farmácia certificada, a clozapina pára. Se você perder seus remédios, a clozapina para. Se a farmácia não receber o relatório a tempo, a clozapina é interrompida. Se o seu médico se esquecer de enviar o “Formulário de status do paciente” mensal (uma nova exigência para 2021), a clozapina é interrompida. Se um provedor não puder estocar o medicamento (um problema comum devido ao REMS), a clozapina é interrompida. Se o sistema FDA REMS cair (como aconteceu em 2021), a clozapina é interrompida. E a lista continua.
Em dezembro de 2021, o FDA emitiu uma orientação que permite temporariamente uma pequena margem de manobra para médicos certificados se eles encontrarem uma farmácia certificada disposta a dispensar o medicamento sem um exame de sangue.
Mas a falta de clareza e a logística complexa levaram a maioria dos médicos, farmacêuticos e outros atores (como gerentes de benefícios farmacêuticos) a continuar com os rígidos requisitos de teste de pacientes ou simplesmente optar por não lidar com a clozapina, diz Kelly.
Além disso, o anúncio do FDA de “critério de aplicação adicional” é confuso para muitos e às vezes interpretado como mais restritivo, não menos, de acordo com alguns defensores.
Em 1976, após 3 anos de testes clínicos, a pesquisa nos Estados Unidos para a clozapina parou devido a oito mortes relatadas de pacientes com clozapina na Europa por neutropenia grave, diz o psicólogo e psicofarmacologista Gilbert Honigfeld, PhD, um dos arquitetos do sistema original de monitoramento de pacientes com clozapina da 1990.
Isso é o que levou o FDA a estabelecer a exigência rigorosa de exames de sangue e monitoramento. E então nunca foi embora, mesmo depois que novas pesquisas e novos medicamentos mostraram que não era necessário.
“Era compreensível na época”, diz Honigfeld, que trabalha com clozapina há 50 anos. Mas agora, diz ele, “acredito que o tempo para eliminar esse tipo de mandato já passou”.
No final dos anos 90, um relatório abrangente de Honigfeld e colegas mostrou que a neutropenia grave induzida por clozapina era muito menos comum do que se pensava, e as mortes decorrentes da doença eram quase inéditas. Além disso, naquela época, havia medicamentos muito melhores para ajudar a tratar a neutropenia grave, diz Honigfeld.
É verdade, diz Honigfeld, que a clozapina pode ser um medicamento complicado. Ele tem alguns efeitos colaterais graves possíveis que precisam ser gerenciados com competência.
Mas, diz Honigfeld em uma carta aberta ao presidente da American Psychiatric Association (APA) em março de 2023, “os psiquiatras estão bem equipados para lidar com a prescrição de clozapina e o monitoramento de pacientes sem o aparato barulhento de um programa federal cujo tempo chegou e se foi. .”
Em 24 de maio de 2023, Analisa Chase, de 30 anos, que tem esquizofrenia, falou em um briefing no Capitólio em Washington, DC, organizado pela Schizophrenia & Psychosis Action Alliance e pela American Association of Psychiatric Pharmacists. Ela falou sobre a batalha para conseguir a clozapina em primeiro lugar, mesmo depois de passar por vários outros medicamentos sem sucesso. Ela falou sobre a jornada de pesadelo de meses para se recuperar depois de perder uma única coleta de sangue semanal em 2018. Ela implorou ao FDA para renovar ou remover o REMS para clozapina.
A APA, juntamente com vários psiquiatras proeminentes como E. Fuller Torrey, Robert Cotes e Brian Barnett e o farmacologista Raymond Love, fizeram apelos públicos semelhantes. Eles se juntam a um bando de grupos de defesa como o Treatment Advocacy Center, NAMI, e um grupo apropriadamente chamado de mães de crianças com transtornos de psicose, The Angry Moms.
A FDA divulgou recentemente uma nova solicitação de feedback sobre o que considerar ao alterar os requisitos do REMS, incluindo testes do sistema, como avaliar se a alteração foi bem-sucedida e como planejar falhas no sistema.
Só podemos esperar, diz Honigfeld, que seja um sinal de que a FDA está prestando atenção.
Depois que Andrew perdeu o olho, ele passou vários meses entrando e saindo do hospital. Ele teve que começar tudo de novo com um acúmulo lento de clozapina e uma coleta de sangue semanal. Ele estava terrivelmente deprimido com o que havia acontecido e os médicos o mantiveram fortemente sedado. Mas com o tempo, a clozapina tomou conta e ele se estabilizou.
Ele está de volta em casa desde outubro de 2022 e ultimamente tem estado estável, diz Mary. “No hospital e sem clozapina, ele tinha dois técnicos de medicina vigiando-o 24 horas por dia, 7 dias por semana e luvas nas mãos para evitar que ele se machucasse. Tomando clozapina, ele está morando em casa, independente.”
Ele participa de atividades familiares e participa voluntariamente de um programa de saúde mental da comunidade local. Ele toma seus remédios.
“Se você o encontrasse na rua, não saberia que ele tinha uma doença tão grave”, diz Mary. “Ele tem conversas coerentes. Ele vai à academia diariamente para malhar. Ele joga basquete ocasionalmente e muito pingue-pongue. Surpreendentemente, ele vence quase todo mundo no pingue-pongue, mesmo com um olho!
A FDA não respondeu ao pedido do WebMD para comentar sobre a questão do REMS para clozapina ou as opiniões dos especialistas neste artigo.
