Tecnologia nasal de ponta pode inaugurar uma nova era da medicina
19 de junho de 2023 – Narizes são como cavernas – torcendo, girando, não há dois exatamente iguais. Mas se você farejar as narinas de alguém, descobrirá um espaço surpreendentemente amplo.
“O tamanho da cavidade nasal é quase o mesmo de um lenço grande”, disse Hugh Smyth, PhD, professor de farmácia molecular e administração de medicamentos na Universidade do Texas em Austin.
O revestimento completo dessa cavidade com medicamento pode resultar em absorção rápida e eficiente, tornando a câmara interna do nariz um alvo atraente para a administração de medicamentos.
“É um tecido muito acessível e tem muito fluxo sanguíneo”, disse Smyth. “A velocidade de início geralmente pode ser tão rápida quanto as injeções, às vezes até mais rápidas.”
Não é novidade obter medicamentos pelo nariz. Durante décadas, esguichamos vários sprays em nossas narinas para tratar doenças locais, como alergias ou infecções. Até os antigos viam sabedoria na via nasal.
Mas, recentemente, o nariz ganhou atenção científica como uma porta de entrada para o resto do corpo – até mesmo para o cérebro, um alvo notoriamente difícil.
O resultado: algum dia, as terapias de inalação poderão ser tão rotineiras quanto engolir comprimidos.
A via nasal é rápida, sem agulha e fácil de usar, e muitas vezes requer uma dose menor do que outros métodos, uma vez que o medicamento não‘t tem que passar pelo trato digestivo, perdendo potência durante a digestão.
Mas há desafios.
Quão difícil isso pode ser?
Os pulverizadores nasais da velha escola, praticamente inalterados desde 1800, não são adequados para aplicação no nariz profundo. “A tecnologia é relativamente limitada porque você‘Acabei de receber um único bico de pulverização”, disse Michael HindlePhD, professor de farmácia na Virginia Commonwealth University.
Esses dispositivos tradicionais (semelhantes aos borrifadores de perfume) não empurram os remédios consistentemente além das seções inferiores e intermediárias dentro do nariz, chamadas de válvula nasal – se é que o fazem: em um 2020 Rinologia estudaros sprays nasais convencionais atingem apenas esse primeiro segmento do nariz, um local menos do que ideal para pousar.
Dentro da válvula nasal, a superfície é semelhante à pele e não absorve muito bem. Seu design estreito retarda o fluxo de ar, impedindo que as partículas se movam para regiões mais profundas, onde o tecido é vascularizado e poroso como os pulmões.
Mesmo que você supere esse obstáculo estrutural, outros obstáculos permanecem.
Seu nariz foi projetado para manter as coisas fora. Pêlos no nariz, cílios, muco, espirros, tosse – tudo isso torna “difícil distribuir medicamentos uniformemente pela cavidade nasal”, disse Smyth. “O spray é filtrado antes de atingir essas zonas mais profundas”, potencialmente pingando das narinas em vez de ser absorvido.
Para complicar as coisas, o nariz de cada pessoa é diferente. Em um estudo de 2018, Smyth e uma equipe de pesquisa criaram modelos impressos em 3D das cavidades nasais das pessoas. Eles variaram muito. “As cavidades nasais são muito diferentes em tamanho, comprimento e geometria interna”, disse ele. “Isso torna desafiador segmentar áreas específicas.”
Embora o posicionamento cuidadoso do bico de pulverização possa ajudar, mesmo algo tão pequeno quanto cheirar com muita força (constringir as narinas) pode impedir que os sprays alcancem as regiões mais profundas de absorção.
Ainda assim, os benefícios são suficientes para obrigar os pesquisadores a encontrar uma maneira de entrar.
“Este é realmente um desafio de entrega de medicamentos com o qual estamos lutando”, disse Hindle. “Não são novas formulações que ouvimos falar. São novos dispositivos e métodos de entrega tentando atingir as diferentes regiões nasais.”
Entregando as Mercadorias
No final da tarde, John Hoekman era um estudante de pós-graduação no programa farmacêutico da Universidade de Washington, estudando administração nasal de medicamentos. Em seus experimentos, ele notou que as drogas se distribuíam de forma diferente, dependendo da região visada – mirar na cavidade nasal superior levava a um pico de absorção.
Os resultados convenceram Hoekman a apostar seu futuro na administração nasal de medicamentos.
Em 2008, ainda na pós-graduação, abriu sua própria empresa, hoje conhecida como Impel Pharmaceuticals. Em 2021, a Impel lançou seu primeiro produto: Trudhesa, um spray nasal para enxaquecas. Embora a droga em si – mesilato de di-hidroergotamina – não fosse novidade, usado para alívio da enxaqueca desde 1946, geralmente era administrado por via intravenosa, geralmente na sala de emergência.
Mas com o dispositivo POD de Hoekman – abreviação de entrega olfativa de precisão – a droga pode ser administrada pelo paciente, pelo nariz. Isso geralmente significa alívio mais rápido e confiável, com menos efeitos colaterais. “Conseguimos diminuir a dose e melhorar a absorção geral”, disse Hoekman.
O bico do POD foi projetado para pulverizar uma pluma suave e estreita. É movido a gás, então pacientes don‘t tem que respirar de maneira especial para garantir a entrega. A droga pode passar direto pela válvula nasal para a cavidade nasal superior.
Outra empresa – OptiNose – tem um método de entrega “bidirecional” que impulsiona drogas, líquidas ou em pó seco, profundamente no nariz.
“Você insere o bocal no nariz e, ao soprar pelo bocal, o palato mole se fecha”, disse Hindle. Com a garganta fechada, “o único lugar para a droga entrar é em uma narina e sair pela outra, cobrindo ambos os lados das passagens nasais”.
O dispositivo está disponível apenas para Onzetra Xsail, um pó para enxaquecas. Mas outro aplicativo está a caminho.
Em maio, o OptiNose anunciou que o FDA está revisando o Xhance, que usa o sistema para direcionar um esteróide para os seios da face. Em um ensaio clínico, pacientes com sinusite crônica que experimentaram a combinação medicamento-dispositivo observaram um declínio na congestão, dor facial e inflamação.
Visando o cérebro
Acredita-se que ambas as drogas para enxaqueca – Trudhesa e Onzetra Xsail – penetrem na cavidade nasal superior. É aí que você encontrará a zona olfativa, uma folha de neurônios que se conecta ao bulbo olfativo. Localizados atrás dos olhos, esses dois feixes nervosos detectam odores.
“A região olfativa é quase como uma porta dos fundos para o cérebro”, disse Hoekman.
Ao contornar a “barreira hematoencefálica” (uma espécie de ponto de verificação TSA para os órgãos mais vitais), ele oferece um caminho direto – o apenas via direta, na verdade – entre uma área exposta do corpo e o cérebro. O que significa que pode transportar drogas diretamente da cavidade nasal para o sistema nervoso central.
Os tratamentos nariz a cérebro podem mudar o jogo para distúrbios do sistema nervoso central, como doença de Parkinson, Alzheimer ou ansiedade.
Mas atingir a zona olfativa é notoriamente difícil. “A vascularização do nariz é como uma grande rodovia e o trato olfativo é como um beco lateral”, explicou Hoekman. “É muito limitante no que vai permitir.” A região também é pequena, ocupando apenas 3% a 10% da superfície da cavidade nasal.
Mais uma vez, POD significa “entrega olfativa de precisão”. Mas o dispositivo não é tão focado na região quanto o nome indica. “Nós‘não estamos na fase em que‘somos capazes de entregar exclusivamente a um local de destino no nariz”, disse Hindle.
Enquanto bemSeguindo em direção à zona olfativa, parte da droga será absorvida por outras regiões e depois circulará por todo o corpo.
“Cerca de 59% da droga que colocamos no espaço nasal superior é absorvida pela corrente sanguínea”, disse Hoekman.
Pensa-se que o Spravato da Janssen Pharmaceuticals – um spray nasal para depressão resistente a medicamentos – funcione de maneira semelhante: parte vai direto para o cérebro através dos nervos olfativos, enquanto o restante segue uma rota mais indireta, passando pelos vasos sanguíneos para circular em seu sistema.
Uma opção sem agulha
Às vezes, a corrente sanguínea é o alvo principal. Como os trechos médio e superior do nariz são muito vascularizados, os medicamentos podem ser rapidamente absorvidos.
Isso é especialmente valioso para condições sensíveis ao tempo. “Se você administrar algo por via nasal, poderá atingir o pico de captação em 15 a 30 minutos”, disse Hoekman.
Tome o spray nasal Narcan, que fornece uma explosão de naloxona para reverter rapidamente os efeitos de uma overdose de opioides. Ou noctivo spray nasal. Tomado apenas meia hora antes de dormir, pode prevenir a micção noturna frequente.
Há também um grupo de sprays anticonvulsivantes, conhecidos como “tratamentos de resgate”. Um funciona afrouxando temporariamente o espaço entre as células nasais, permitindo que a droga convulsiva seja rapidamente absorvida pelos vasos.
Esse acesso sistêmico também tem potencial para medicamentos que, de outra forma, teriam que ser injetados, como os biológicos.
O mesmo vale para as vacinas. O tecido mucoso dentro da cavidade nasal oferece acesso direto ao sistema linfático de combate à infecção, tornando o nariz um alvo principal para a inoculação contra certos vírus.
Inalação de proteção contra vírus
Apesar do recente aumento de interesse, as vacinas nasais enfrentaram um começo difícil. Depois que a primeira vacina contra a gripe nasal chegou ao mercado em 2001, ela foi retirada devido à potencial toxicidade e relatos de paralisia de Bell, um tipo de paralisia facial.
A FluMist surgiu em 2003 e tem sido atormentada por problemas desde então. Por conter um vírus vivo enfraquecido, podem ocorrer efeitos colaterais semelhantes aos da gripe. E nem sempre funciona. Durante a temporada de gripe de 2016-2017, o FluMist protegeu apenas 3% das crianças, levando o CDC a aconselhar contra a via nasal naquele ano.
Por que o FluMist pode ser tão imprevisível é pouco compreendido. Mas, geralmente, o nariz pode representar um desafio de eficácia. “O nariz é altamente cíclico”, disse Hindle. “Qualquer coisa que depositamos geralmente é transportada em 15 a 20 minutos.”
Para as crianças – grandes fãs de não usar agulhas – o nariz escorrendo cronicamente pode ser um problema. “Você esguicha no nariz e provavelmente vai sair pelo ranho”, disse Jay Kolls, MD, professor de medicina e pediatria na Universidade de Tulane, que está desenvolvendo uma vacina intranasal contra pneumonia.
Mesmo assim, as vacinas nasais se tornaram um tema quente entre os pesquisadores depois que o mundo foi paralisado por um vírus que invade pelo nariz.
“Percebemos que as vacinas intramusculares eram eficazes na prevenção de doenças graves, mas não eram tão eficazes na prevenção da transmissão”, disse Michael Diamond, MD, PhD, imunologista da Washington University School of Medicine em St. Louis.
As vacinas nasais poderiam resolver esse problema colocando uma barreira imunológica no ponto de entrada, negando o acesso ao resto do corpo. “Você elimina a infecção cedo o suficiente para não apenas prevenir doenças”, disse Kolls, “mas potencialmente prevenir a transmissão”.
E sim, uma vacina nasal contra COVID está a caminho
Em março de 2020, a equipe de Diamond começou a explorar uma vacina nasal COVID. Resultados promissores em animais levaram uma empresa de desenvolvimento de vacinas a licenciar a tecnologia. A vacina nasal resultante – a primeira para COVID – foi aprovada na Índia, tanto como vacina primária quanto como reforço.
Ele funciona estimulando um influxo de IgA, um tipo de anticorpo encontrado nas passagens nasais, e a produção de células T residentes de memória, células imunológicas de prontidão logo abaixo do tecido superficial do nariz.
Por outro lado, as vacinas injetáveis geram principalmente anticorpos IgG, que lutam para entrar no trato respiratório. Apenas uma pequena fração – cerca de 1% – normalmente atinge o nariz.
Vacinas nasais também podem ser usadas junto com injeções. O último poderia preparar todo o corpo para revidar, enquanto uma borrifada nasal poderia puxar essa proteção imunológica para as superfícies mucosas.
A tecnologia nasal pode produzir vacinas mais eficazes para infecções como tuberculose ou malária, ou até mesmo proteger contra novas – às vezes surpreendentes – condições.
Em um 2021 Natureza estudar, uma vacina intranasal derivada de fentanil foi melhor na prevenção de overdose do que uma vacina injetável. “Através de alguma química inteligente, a droga (na vacina) não é mais fentanil”, disse a autora do estudo Elizabeth Norton, PhD, professora assistente de microbiologia e imunologia na Tulane University School of Medicine. “Mas o sistema imunológico ainda tem uma resposta de anticorpos a ele.”
Novas aplicações como esta representam o futuro da administração nasal de medicamentos.
“Não vamos inovar em asma ou DPOC. Não vamos inovar na entrega local ao nariz”, disse Hindle. “A inovação só virá se procurarmos tratar novas condições.”
